1051 Budapest, Zrínyi utca 3.

Tel.: (1) 8869-300, E-mail: ogyei@ogyei.gov.hu

1372 Postafiók 450.

ENGLISH

Információ a nitrózaminokról a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára

Felhívás a kémiai szintézissel előállított hatóanyagokat tartalmazó emberi felhasználásra szánt gyógyszerkészítményekben található nitrózamin-szennyeződés kockázatelemzésére

 

Háttér

2018. júniusában az EU hatóságainak tudomására jutott, hogy az egyik valsartan hatóanyaggyártó által gyártott hatóanyagban egy nitrózamin szennyező, az N-nitrozodimetil-amin (NDMA) jelent meg. Ezt követően egy másik nitrózamin szennyezőt, N-nitrozodietil-amint (NDEA) is detektáltak, majd a későbbiekben kiderült, hogy más sartán típusú hatóanyagok, és más hatóanyaggyártók is érintettek. Az NDMA-t és az NDEA-t a valószínűleg humán rákkeltő anyagok közé sorolják, melyek jelenléte a sartánokban abban az időben váratlan volt.

A tetrazol-gyűrűvel rendelkező sartánok nitrózamin-szennyeződésének kockázatát felülvizsgáló 31. cikkely szerinti eljárás arra a következtetésre jutott, hogy a gyártóknak felül kell vizsgálniuk és meg kell változtatniuk gyártási folyamataikat a nitrózamin-szennyeződések lehető legnagyobb mértékű minimalizálása érdekében. Ezen túlmenően e termékekben a nitrózaminokra vonatkozóan szigorú határértékek bevezetését írták elő.

A felülvizsgálat eredménye alapján megállapították, hogy nitrózaminok előfordulhatnak más gyógyszerkészítményekben is (azaz a nem sartán típusú hatóanyagokban is), a hatóanyag és a késztermék gyártási eljárásától függően.

Fontos megjegyezni, hogy egy gyártó pioglitazon-hidroklorid hatóanyagában is találtak nyomnyi mennyiségű NDMA szennyezőt. Mivel a nitrózamin mennyisége ebben az esetben a sartánok felülvizsgálatában megállapított átmeneti határérték alatt volt, piaci intézkedést nem tartottak szükségesnek. Óvintézkedésként azokat a gyógyszergyártókat, melyek a pioglitazon előállításához bizonyos alapanyagokat és reagenseket használnak fel, felszólították, hogy vizsgálják le a termékeiket, valamint ellenőrizzék le eljárásaikat a nitrózamin-szennyeződés megjelenésének kizárása érdekében.

A legújabb információ szerint több ranitidin hatóanyag gyártási tételben is észleltek nitrózamin szennyezőket, melynek következtében egy EU-szintű felülvizsgálati eljárás indult. (https://www.ema.europa.eu/en/documents/press-release/ema-review-ranitidine-medicines-following-detection-ndma_en.pdf)

A tetrazol-gyűrűvel rendelkező sartán típusú hatóanyagokon kívül a legtöbb gyógyszeranyag előállítása során igen kicsi a valószínűsége, hogy nitrózaminok keletkezzenek. Mindazonáltal ismert, hogy ezek a szennyezők bizonyos körülmények között és bizonyos oldószerek, reagensek és egyéb alapanyagok felhasználásakor képződhetnek. Továbbá a szennyezők a gyártási folyamat során átvihetők, ha már szennyezett készüléket vagy reagenseket használnak.

Azokban az esetekben, amikor a gyártás során nitrózaminok képződhetnek vagy átvihetők, a szennyezőket kontrollálni kell, illetve lehetőség szerint el kell távolítani a gyártási folyamat során. Ezért annak ellenére, hogy a nitrózaminok jelenlétének alacsony a kockázata, valamennyi, kémiai szintézissel előállított hatóanyagot tartalmazó gyógyszer forgalomba hozatali engedély jogosultját az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) felhívja, hogy a nitrózaminok képződésének vagy jelenlétének kockázat-csökkentésére tegyenek óvintézkedéseket.

Az EMA és az EU nemzeti illetékes hatóságai továbbra is figyelemmel kísérik és felülvizsgálják a nitrózamin-szennyezők jelenlétét a gyógyszerekben, és megvizsgálják, hogy mely egyéb hatóanyagok, gyártási folyamatok vagy a gyártás során felhasznált anyagok (ha vannak ilyenek) növelhetik a nitrózamin-szennyezők megjelenésének kockázatát.

Az EU gyógyszerhatóságai továbbra is együttműködnek a nemzetközi partnerekkel, valamint a forgalomba hozatali engedélyek jogosultjaival, hogy gyors megoldásokat találjanak bármely újonnan felmerülő, kedvezőtlen hatást kiváltó probléma kezelésére.

2019. szeptemberében úgy ítélték meg, hogy a 726/2004/EK rendelet 5. cikkelyének (3) bekezdésével összhangban közegészségügyi érdek fűződik ahhoz, hogy az Emberi Felhasználásra kerülő Gyógyszereket Értékelő Bizottsága (CHMP) a fentiekkel kapcsolatban tudományosan alátámasztott véleményt fogalmazzon meg.

 

A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak felelőssége

A forgalomba hozatali engedély jogosultjai felelősek azért, hogy gyógyszereiket a 2001/83/EK irányelvben megállapított követelményeknek megfelelően állítsák elő. A forgalomba hozatali engedély jogosultjai felelnek termékeik minőségéért, biztonságáért és hatásosságáért, ideértve a késztermékek gyártásában használt hatóanyagok, segédanyagok és alapanyagok minőségét. Ezért a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak (minőségügyi megállapodások révén) biztosítaniuk kell, hogy ők és a gyártási engedély jogosultjai hozzáférjenek a hatóanyaggyártók lényeges információihoz az N-nitrózamin-szennyeződések esetleges képződésére és a keresztszennyezés lehetőségére vonatkozóan. Fontos, hogy a gyártási engedély tulajdonosa is felelős azért, hogy a készítmény előállításához csak olyan hatóanyagot használhat fel, melyet a vonatkozó helyes gyártási gyakorlat (GMP) követelményeinek megfelelően állítottak elő.

A gyártóknak a kockázatértékeléshez szükséges információkat hozzáférhetővé kell tenni a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára. Azon készítmények  esetén is, melyekben a hatóanyagra vonatkozó dokumentáció Active Substance Master File (ASMF), vagy Európai Gyógyszerkönyvi Megfelelősségi Bizonylat (CEP) formájában áll rendelkezésre,  - és ennek következtében nem minden információ kerülhet a forgalomba hozatali engedély jogosult rendelkezésére, - a forgalomba hozatali engedély jogosultjai felelősek annak biztosításáért, hogy az ASMF vagy CEP birtokosai megfelelően elvégezzék a kockázatértékelést, mely alapján ők a végső felelősséget tudják vállalni a hatóanyag és a gyógyszerkészítmény minőségével kapcsolatosan.

 

A nitrózamin-szennyezők lehetséges forrásai

A sartán típusú hatóanyagok 31. cikkely szerinti felülvizsgálata a nitrózamin képződés és szennyezés számos kiváltó okát azonosította.

1. Nitrózamin-szennyezők képződhetnek a hatóanyag gyártása és feldolgozása során bizonyos gyártási körülmények között és bizonyos típusú alapanyagok, kiindulási anyagok és köztitermékek jelenlétében. Előfordulhat, hogy a hatóanyag gyártási folyamatának következő lépéseiben nem sikerül a teljes eltávolításuk.

2. A nitrózaminok képződésének egyik lehetséges oka, ha nátrium-nitrit (NaNO2) vagy egyéb nitrit szekunder vagy tercier aminok jelenlétében kerül felhasználásra.

Szekunder aminok előfordulhatnak reagensekben és oldószerekben, szennyeződések vagy bomlástermékek formájában. Továbbá szerkezeti részei lehetnek a reagenseknek, oldószereknek, hatóanyagoknak, azok bomlástermékeinek és prekurzorainak is. Például az amid típusú oldószerek másodlagos aminokká bomolhatnak, amelyek ismert nitrózamin-források (például N,N-dimetil-formamid [DMF], N-metil-pirrolidon [NMP] vagy N,N-dimetil-acetamid [DMA]).

A tercier aminok közé tartoznak azok a bázisok, amelyek esetében már szintén megfigyelték a nitrózamin képződését (pl. trietil-amin, diizopropil-etil-amin [Hunig-bázis = DIPEA]). A gyártási folyamatokban azonban más, kevésbé elterjedt bázist is alkalmazhatnak, többek között N-metil-morfolint (NMM), tributil-amint (TBA), amelyek különféle N-nitrózaminok képződéséhez vezethetnek. Több hatóanyag és prekurzora szintén tartalmaz tercier amin funkcionális csoportot.

A szekunder és tercier aminok szennyezőként vagy bomlástermékként kvaterner ammóniumsókban is előfordulhatnak, például a tetrabutil-ammónium-bromidban (TBAB), de akár primer aminokban, mint például a monoetil-aminban is megjelenhetnek.

A fenti felsorolás természetesen nem teljeskörű, mivel több másfajta amin reagens, katalizátor vagy oldószer használható fel a különféle szintézisekhez. A nitrózamin képződés lehetséges kockázatát ezért egyéb amin funkciós csoportot tartalmazó reagensek esetében is figyelembe kell venni.

A hatóanyagok nitrózaminnal való szennyezettségét eddig legtöbbször olyan esetekben erősítették meg, ahol a nitrit- és az amin-forrást ugyanabban a gyártási lépésben használták. Ugyanakkor más eseteket is azonosítottak, amelyekben az egyik lépésben reagensként alkalmazott nátrium-nitrit maradéka az alapos tisztítási műveletek ellenére átkerült a következő lépésekbe, majd ott egy amin típusú reagenssel reagálva nitrózamin –szennyező keletkezett. Mivel az anyagok átjutása a különböző lépések között nem zárható ki teljes mértékben, az összes olyan gyártási eljárás esetén, amelyben nátrium-nitrit (vagy egyéb nitrit-forrás) felhasználásra kerül, valamint aminok is jelen vannak bármelyik lépésben, a nitrózamin-szennyezők keletkezésének kockázatát kell figyelembe venni (lásd a fenti példákat).

3. Nitrózaminok kerülhetnek a hatóanyagokba úgy is, hogy a gyártási folyamatban szennyezett alapanyagokat használnak fel. A visszanyert oldószerek, reagensek és katalizátorok felhasználása is egy lehetséges veszélyforrás a nitrózaminok képződése szempontjából. Mivel az anyagok visszanyerésük során aminnal szennyeződhetnek a hulladékáramban, valamint a következő lépésben a felesleges azid elreagáltatására salétromossavat alkalmaznak, a nitrózaminok keletkezése nem zárható ki. A tapasztalatok szerint ezekben az esetekben azonban nem feltétlenül alkalmaznak megfelelő ellenőrző, illetve tisztítási lépéseket.

N-nitrózaminokkal szennyezett visszanyert anyagokra példa az orto-xilén és a tributil-ón-klorid (amelyet tributil-ón-azid forrásként használnak). Az is elképzelhető, hogy az N,N-dimetil-formamid (DMF) is szennyeződhet ilyen módon. N-nitrózaminok akkor képződhetnek, ha forráspontjuk vagy oldhatósági tulajdonságuk hasonló a visszanyert anyagéhoz, valamint attól függően, hogy hogyan történik a visszanyerés és az azt követő tisztítás (például vizes mosások vagy desztilláció).

4. Ismert az a tény is, hogy az alapanyagok (például oldószerek, reagensek és katalizátorok) visszanyerését gyakran harmadik félre bízzák. Egyes esetekben a szerződő harmadik fél nem kap elegendő konkrét információt a feldolgozandó anyagok tartalmáról, és így nem dedikált berendezésekben, hanem a megszokott, rutin eljárások alapján történik az anyagok visszanyerése. Ez a különböző forrásokból vagy folyamatokból származó oldószerek, reagensek és katalizátorok keresztszennyeződéséhez vezethet, amennyiben a berendezést nem megfelelően tisztítják meg az egyes beszállítóktól származó anyagok között, vagy ha nincsenek érvényben olyan óvintézkedések, melyek a nitrózamin képződésének elkerülésére szolgálnak.

5. A nitrózaminok egy másik forrása lehet, ha a beszállított kiindulási anyag vagy köztitermék előállítása során olyan anyaggal szennyeződött, amiből a gyógyszer gyártása során nitrózaminok képződhetnek. Például a nitritek ismert szennyezői az alapanyagoknak, ideértve a reagenseket, oldószereket és a gyógyszerkészítményekben használt segédanyagokat.

Ezek a beszállítók által gyártott alapanyagokból és kiindulási anyagokból származó szennyezések különös kihívásokat jelentenek, mivel az olyan hatóanyagok gyártója, amelyek gyártási folyamata során nem képződhet nitrózamin szennyező, nem feltétlenül gondol  ilyen szennyezők megjelenésére.

 

Kérjük, olvassa el a sartánok 31. cikkely szerinti felülvizsgálatáról készült nyilvános értékelési jelentést is.

 

Felhívás felülvizsgálatra

A kémiai szintézissel előállított hatóanyagokat tartalmazó emberi felhasználásra szánt gyógyszerek lehetséges nitrózamin szennyezésével kapcsolatban, a 726/2004/EK rendelet 5. cikkelye (3) bekezdése alapján megfogalmazott CHMP véleményével összhangban, a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak elővigyázatosságból felül kell vizsgálniuk a gyártási folyamataikat, hogy felmérjék a gyógyszerekben az N-nitrózamin jelenlétének kockázatát és meghozhassák a megfelelő kockázatcsökkentő intézkedéseket.  

A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak együtt kell működniük a hatóanyag és a késztermékeik gyártóival a hatóanyag és készítmény gyártási folyamatainak felülvizsgálatában annak érdekében, hogy meg tudják akadályozni az N-nitrózamin képződés, szennyezés vagy a keresztszennyezés lehetőségét, figyelembe véve a gyártási folyamatokkal kapcsolatos ismereteiket, valamint a nitrózamin-szennyezés fent leírt lehetséges okait.

Emlékeztetőül itt is jelezzük, hogy a nemrégen lezárult 31. cikkely szerinti  felülvizsgálati eljárásban érintett, tetrazol-gyűrűt tartalmazó sartán hatóanyagtartalmú gyógyszerkészítmények forgalomba hozatali engedélyének jogosultjainak a felülvizsgálati eljárás ajánlásait a vonatkozó bizottsági határozatokban meghatározott határidőn belül végre kell hajtaniuk.

Azon gyógyszerkészítmények esetén, melyek a tetrazol-gyűrűvel rendelkező sartánoktól eltérő hatóanyagot tartalmaznak a következő lépéseket kell tenni:

 

1. lépés: Kockázatértékelés: A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak el kell végezni a kémiai szintézissel előállított hatóanyagokat tartalmazó gyógyszereik kockázatértékelését.

A forgalomba hozatali engedély jogosultjának, a hatóanyag és a késztermék gyártójával együtt kell elvégezni a kockázatértékelést az ICH Q9 útmutatóban leírt minőségi kockázatkezelési elveknek megfelelően. Az ICH M7 útmutatóban leírt alapelveket kell alkalmazni a toxikológiai értékelésre, az ellenőrzési stratégiára és a hatóanyagok gyártási folyamataiban történő változások vonatkozásában.

A felülvizsgálatra kerülő gyógyszerek sorrendjének meghatározásához a forgalomba hozatali engedély jogosultjának egy rangsort szükséges felállítani. A figyelembe vehető tényezőket a vonatkozó „Kérdések és válaszok” dokumentum ismerteti. A kiemelt kockázatúnak minősített termékek esetében a kockázatértékelést azonnal el kell végezni.

Valamennyi termék kockázatértékelését legkésőbb az értesítés közzétételétől számított hat hónapon belül el kell végezni. A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak értesíteni kell az érintett, illetékes hatóságokat a kockázatértékelés befejezéséről.

2. lépés megerősítő vizsgálat: Abban az esetben, ha a kockázatértékelés eredményeként az N-nitrózaminok jelenlétének lehetőségét azonosítják, a megerősítő tesztet megfelelően validált és érzékeny analitikai módszerekkel kell elvégezni, összhangban az 1. lépésben elvégzett kockázatértékelésből származó rangsorral.  A kiemelt fontosságúnak minősített termékek vizsgálatát a lehető leghamarabb el kell kezdeni. Valamennyi olyan gyógyszer megerősítő vizsgálatát el kell végezni, amelyről megállapítják, hogy a nitrózaminok jelenlétének veszélye fennáll, valamint az engedély ezzel kapcsolatosan szükséges módosítását legkésőbb az értesítés közzétételétől számított három éven belül be kell nyújtani, kivéve, ha bármely okból egy ennél korábbi időpont indokolt.

A forgalomba hozatali engedély jogosultjainak haladéktalanul tájékoztatni kell az illetékes hatóságot, amennyiben a vizsgálatok megerősítik a nitrózamin-szennyező jelenlétét, függetlenül a kimutatott mennyiségtől.

3. lépés: A forgalomba hozatali engedély módosítása: A szükséges változtatások bevezetése érdekében, például a gyártási folyamatban történő kiigazítás bevezetését vagy a termék specifikációjának módosítását, a forgalomba hozatali engedély jogosultjainak a módosítási kérelmet időben kell benyújtani.

Valamennyi határidőt le kell rövidíteni, és az illetékes hatósággal azonnali egyeztetés szükséges, amennyiben olyan adat kerül a gyártó tudomására, ami a közegészséget közvetlenül veszélyeztetheti.

 

A felülvizsgálati felhívás további magyarázata és részletezése megtalálható a kapcsolódó „Kérdések és válaszok az „Információ a nitrózaminokról a forgalomba hozatali engedély jogosultjai számára” című dokumentumban.

Frissítve: 2020.01.28 15:24